#알츠하이머

• 초기 신경세포 과흥분 유발하는 ‘ERBB4’ 수용체 기전 세계 최초 규명
• 유전자 억제 시 아밀로이드 플라크 50% 이상 감소… 인지기능 복원 확인

알츠하이머병의 진행 과정에서 나타나는 다각도의 뇌 손상 연쇄 반응을 단 하나의 분자 표적으로 차단할 수 있는 기전이 밝혀졌다. 기존 치료제가 아밀로이드 베타 단백질 제거에 집중했음에도 복합적인 병리 증상 탓에 한계를 보였던 상황에서 치매 치료의 패러다임을 바꿀 정밀 표적 가능성이 제시된 것이다.

연구진이 알츠하이머 질환 모델의 뇌 해마 조직을 분석한 결과, 신경회로의 신호를 전달하는 흥분성 신경세포가 비정상적으로 활성화되는 반면 제어 역할을 하는 억제성 신경세포는 침체되는 불균형이 확인됐다. 이 과정에서 뇌 속 면역 및 유지 담당 세포인 별아교세포와 미세아교세포가 과도하게 활성화된 흥분성 시냅스만을 골라 소실시키며 신경망 파괴를 더욱 가속화하는 기전이 파악됐다.

세포 분자 수준의 추적 조사 결과, 정상 상태에서는 억제성 세포에 주로 존재하는 ‘ERBB4’ 수용체 단백질이 질병 초기 특정 흥분성 신경세포 집단에서 이례적으로 폭증하는 현상이 검출됐다. 연구진은 해당 신경세포를 ‘초기 반응성 흥분성 신경세포’로 명명하고, ERBB4의 과도한 발현이 세포 내 엠토르(mTOR) 신호전달계를 자극해 뇌 전체의 신경회로 이상을 유발하는 핵심 연쇄 고리임을 밝혀냈다.

유전자 편집 기술을 활용해 질병 모델 생쥐의 흥분성 신경세포에서 ERBB4 수용체를 선택적으로 제거하는 실험을 진행한 결과, 뇌 내 아밀로이드 침착물의 면적과 개수가 50% 이상 급감했다. 이와 동시에 무너졌던 시냅스 균형과 교세포의 염증 반응이 일괄적으로 완화됐으며, 손상됐던 기억력과 공간 인지 능력이 유의미하게 회복되는 결과로 이어졌다.

실제 알츠하이머 환자 446명의 사후 뇌 조직 분석에서도 ERBB4 단백질의 발현량이 많을수록 아밀로이드 축적 수치와 인지기능 저하 도가 비례하여 악화되는 현상이 동일하게 확인됐다. 이번 연구 성과는 국제 학술지 네이처에 정식 게재되며 단일 표적 조절을 통한 복합 치매 병리 치료의 학술적 근거를 입증했다.